[本篇论文由上帝论文网为您收集整理，上帝论文网http://paper.5var.com将为您整理更多优秀的免费论文，谢谢您的支持]菌感染有效。可应用于深部真菌感染如芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，浅表真菌感染如花斑癣、阴道念珠菌病、足癣、手癣、体癣等,亦可用于维持治疗有助于防止艾滋病患者组织脑浆菌病或隐球菌病复发,还可预防中性粒细胞减少病人发生曲霉菌和念珠菌感染。伊曲康唑对真菌的细胞色素P450的作用更加专一,比酮康唑毒性低、疗效强,然而当它与某些经CYP代谢的其他药物同时服用时,将会发生严重的药物相互作用,尤其与特非那丁、阿司氮唑或西沙必利合用时会发生危及生命的室性心律失常。

    伏立康唑是由公司开发的新型广谱三唑类抗真菌药,大量的临床研究数据证明,它是目前氟康唑结构改造最为成功的化合物。伏立康唑对许多致病性真菌,包括曲霉菌克鲁斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都显示抗真菌活性,已于2002年在美国上市。在与伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和两性霉素的对比研究中发现,伏立康唑具有更广的抗菌谱,它对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑,并且对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染患者具有较好疗效［6］。

    目前,处于不同研制阶段的氮唑类抗真菌药物有普沙康唑和拉夫康唑、UR-9825、Syn2869,其中普沙康唑和拉夫康唑最有望应用于临床［7］。

    1.3  烯丙胺类及硫代氨甲酸酯类  这两类药物都能竞争性地抑制角鲨烯环氧化酶,阻止角鲨烯转变成羊毛甾醇,使角鲨烯积聚,麦角甾醇合成受阻,影响真菌细胞膜的结构和功能,其代表药物为特比奈芬。特比萘芬于1992年12月获美国FDA批准后上市,对皮肤真菌及一些局部真菌感染有效。它的软膏剂及口服制剂在欧洲已上市,片剂在美国被用来治疗甲癣及其他癣病［8］。目前还没有发现人类致病真菌对烯丙胺类药物产生继发性耐药性,但谷类致病真菌Ustilagomaydisn能对烯丙胺类产生耐药性［9］。

    1.4  其他  除了以上4大类抗真菌药外,目前临床上应用的其他类抗真菌药还有作为1,3－β葡聚糖合成酶抑制剂的棘白菌素类、麦角甾醇生物合成抑制剂的吗啉类、干扰核酸合成的氟胞嘧啶类、抑制线粒体AT合成酶的柠檬醛类等。

　　2  抗真菌药物的研究发展趋势

    由于临床上已使用的抗真菌药物种类缺乏,选择性小,且存在毒副作用和耐药性,给真菌性疾病的治疗带来了巨大的困难，故人们一直致力于研究和开发新型、高效、低毒、广谱的抗真菌药物。

    2.1  已知药物的结构改造  通过对已知药物的构效关系研究,明确其发挥真菌作用及毒副作用的必须结构,再以此为基础替特定基团,或直接从头合成活性更高、抗菌谱更广、副作用更小的新药。Turner用戊氧－三苯羧基取代棘白霉素B侧链的亚油酰基合成的阿尼芬净具有强的抗念珠菌、曲霉菌、夹膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌能力［10］。临床用于念珠菌感染及与其他药物联合治疗曲霉菌病。该药的高剂量具有很好的耐受性,可给患者高剂量使用本品,能更有效地清除念珠菌和曲霉菌株。

778论文在线 www.qiqi8.com/ 2.2  抗真菌新药物的筛选  植物、动物和微生物中存在大量的抗真菌物质［11］,这些天然产物有些已经成功开发为抗真菌药物,有些天然产物抗真菌机制还有待进一步研究。Tan等［12］自Gentiana tibetica中分离得到了具有抗真菌作用的邻氨基苯甲酸酯衍生物－N2正二十二酰基邻氨基苯甲酸乙酯,可以抑制白念珠菌和黄曲霉菌的生长。根据各类已有药物与真菌靶点的作用机制,针对特定靶位设计筛选模型,观察药物对活菌的抑制能力及对特定靶位的作用而筛选作用于这一靶位的药物。如GS抑制剂作用于真菌GS的FKSP,可导致真菌形态的显著变化,且抑制作用可因渗透压保护剂而减弱,但它对新型隐球菌无效。利用这些结果Onishi等筛选出新的GS抑制剂Enfumafungin［13］。

    随着分子生物学的发展和基因组学的深入研究,从基因水平寻找新药成为一种新兴手段。通过反义RNA干扰、DNAmicroarray、RNA介导的基因沉默、基因组表达图谱等方法首先识别对疾病防治起决定作用的分子靶位,然后开展高通量筛选,从大量已知、未知的抗生素及化合物中筛选出体外对该靶位有攻击力的活性化合物［14］。

    近年来的抗真菌药物研究取得了较大进展,目前已发现了一些新的作用靶点和新结构类型的先导化合物。今后新型抗真菌药物的研究方向应致力于对已有先导化合物进行优化,并深入研究各类药物与靶点的作用机制,同时应将真菌基因组学分子模拟技术和组合化学技术等新方法、新技术应用于抗真菌药物的研究。随着计算机辅助设计、基因组学和蛋白质组学等新技术新方法的应用日趋成熟,将有助于推动新一代高效、低毒、高选择性和广谱抗真菌药物的研发。

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