一种强有力的血管活性物质（21个氨基酸多肽），有ET-1、ET-2和ET-3三种同工型。ET主要由内皮细胞产生，通过旁泌作用于邻近的细胞和平滑肌细胞、周细胞和肝贮脂细胞，也可能自泌作用于自身，ET的主要功能是调控局部血管张力，但有人认为ET对生长和发育也有广泛的影响[19]。ET有两种类型的受体即ETRA和ETRB，它们均通过细胞内G-蛋白传递细胞外信号[20]。ETRA主要位于血管平滑肌细胞表面，它与ET-1的亲合力最强，约是与ET-3亲合力的100倍。ET与其受体结合介导血管平滑肌的收缩。ETRB与ET结合后产生的效应主要决定于细胞类型，如ET与内皮细胞自身的ETRB结合，可引起NO的释放及血管平滑肌松弛；若ET与血管平滑肌细胞上的ETRB结合，则可诱导平滑肌的收缩[21]。大鼠肝贮脂细胞表面的ET受体量远高于内皮细胞、Kupffer细胞和肝细胞等，若用ET-1灌注肝，可引起肝血窦收缩，光镜和电镜放射自显影术研究发现，ET-1主要与贮脂细胞结合。另外，用核酸杂交和竞争结合分析研究也证明[22]，贮脂细胞既表达ETRA又表达ETRB，ETRB还与细胞的生长分化调节有关。应用高能活体显影观察证实[17]，贮脂细胞表面丰富的ETRA与ET结合可致细胞发生很强的收缩作用。P物质、去甲肾上腺素与和血栓素等也能引起贮脂细胞的收缩，但作用较ET弱。 　　内皮细胞源性NO是一种血管舒张因子，它是在一氧化氮合酶（NOS）的作用下由L-精氨酸和氧分子结合而生成的。NOS有二种同工异构型：组织型NOS（原生OS，comOS）和诱那里型NOS（iNOS）。comOS依赖钙-钙调蛋白系统，产生的NO较少，参与细胞正常生理状况下的机能调节；iNOS在正常状况下不表达，也不依赖钙-钙调蛋白系统，在内毒素和某些因子刺激下才表达，产生大量的NO。可能由于内毒素和细胞因子影响核因子Kb/rd活性，后者激活iNOs基因的转录，从而使细胞产生大量NO[23]。 　　近来研究发现[24]，内皮细胞分泌NO又对自身的NOS的合成产生负调节效应。NO半衰期极短，仅30秒。NO可弥散入血管平滑肌细胞内，通过与细胞内Ca2+的结合，激活可溶性cAMP，使平滑肌松弛，血管舒张。肝贮脂细胞体外培养研究表明，外源性NO能阻止ET-1诱导贮脂细胞收缩；无论在含有或不含有内毒素或细胞因子的条件，贮脂细胞也产生NO，并以自泌方式作用于自身。 　　我们实验室的研究表明[25]，正常大鼠HSEC强烈表达ET-1，在肝纤维增生性病变时，HSEC表达ET-1明显减弱；用原位杂交和免疫组化法从核酸水平和蛋白水平的研究均证实，正常大鼠HSEC表达comOS，产生少量NO，而在肝纤维化时，iNOS表达增强，NO的产生明显增多，这可能与肝病理状况下产生的一些因子作用于HSEC有关。 　　由此推测，正常HSEC生成的NO和ET-1，两者通过旁泌作用于邻近的贮脂细胞，调节和稳定肝微循环血流，在肝纤维化时HSEC合成ET减少，而NO的产生相应增多，使血窦扩张，进而改善肝纤维增生时肝血循环障碍。也有实验看到，给肝纤维化大鼠门静脉灌注NOS底物L-精氨酸，可降低门静脉对去甲肾上腺素的敏感性。表明肝内产生的NO有一定的降门脉高压作用[26]。由此可见，HSEC产生的ET和NO既有稳定正常肝微循环的作用，又与肝纤维化等病变的发生发展相关，尤与门静脉高压的形成有关。若将ETRA拮抗剂Bosentan灌注给肝纤维化并伴有门脉高压的大鼠，可降低门静脉压力，目前这一复合物已用于临床治疗[27]。倘若能有效控制肝内ET和NO的合成及其作用，可能有利于改善门脉高压。 　　5 HSEC表面受体和粘附分子的表达 　　HSEC的表型及其相应的生物学特性与其他内皮细胞有一定的差异。HSEC表达其他内皮细胞不表达某些受体如IgG的Fc受体、CD13、CD14等以及一些粘附分子如ICAM-1、CD4、α5β1、α1β1。HSEC不表达其他血管内皮细胞表达的分子，如C62、CD31、CD34等。这可能与HSEC所处的微环境有关[28-34]。 　　5.1 HSEC清除作用的相关受体表达 　　IgG的Fc段受体：实验研究证明，除胎盘血管内皮及肝HSEC表达IgG的Fc受体（FcR）外，其他正常血管内皮细胞均不表达FcR。IgG的FcR可分为FcRⅠ、FcRⅡ（CDw32）FcRⅢ（CD16）三种。HSEC仅表达FcRⅡ和FcRⅢ两种受体。我们以EA花环实验研究发现[28]，HSEC表达的FcR活性，在相应抗体介导下可与羊红细胞形成花环。应用FcR单克隆抗体及胶体金标记羊抗鼠IgG的电镜免疫组化法，可见HSEC表面与枯否细胞一样有数量不等的胶体金颗粒，更明确证实HSEC表达FcR；在HSEC内吞泡内也可见胶体金颗粒，提示FcR与免疫复合物结合并内吞入胞质内[25]。有研究认为，HSEC主要摄取血循环中可溶性免疫复合物，在溶酶体内被降解消化，但至今尚无直接证据表明HSEC有抗原递呈作用。在多数情况下，肝血窦中枯否细胞呈MHC-Ⅱ阳性，而且均表达HLA-DR和HLA-DQ，但很少看到HSEC具有HLA-DR活性，而HLA-DR在抗原递呈中起重要作用。因此，正常情况下的HSEC可能不具有抗原递呈作用，但不排除病理情况下被诱导而具有抗原递呈作用。 　　CD14和CD13：CD14是脂多糖结合蛋白受体。脂多糖（LPS）是革兰氏阴性杆菌膜上的复合物，可刺激内皮细胞分泌细胞因子，可诱导机体产生非特异性免疫功能。HSEC上的CD14主要在处理血循环中的LPS-LPS结合蛋白复合物中起着重要作用。CD13是氨基肽酶-N受体，该酶可降解一些小分子多肽，参与小分子肽的调节。除HSEC表达CD13外，肝细胞胆小管和小叶间胆管上皮细胞顶部质膜也可检测到CD13，但在肝的其他血管腔面均未检测到。 　　其他受体：肝内有两套清除异物的细胞系统，即Kupffer细胞和HSEC[33]。前者吞噬清除颗粒性异物，后者通过受体介导吞饮可溶性的和小微粒性异物。HSEC有透明质酸受体、胶原α链受体、甘露糖受体、LDL受体等净化受体，分别清除细胞外基质成分和代谢产物，维持机体内环境的稳定。将荧光素标记的Ⅰ型前胶原N-末端肽或碘化AcLDL注入肝内，仅见HSEC内含有这些标记物，体外研究也有类似结果。因此，这些受体可作为鉴别HSEC的特异标志。 　　5.2 HSEC的细胞粘附分子表达 　　细胞粘附分子（cell adhensive moleculer,CAM）是细胞表面的一类糖蛋白，在细胞与细胞间结合、细胞与细胞外基质间的结合中起粘附作用，在维持正常组织结构以及炎症反应、免疫应答和肿瘤扩散转移等许多生理病理过程中发挥重要作用。目前依据基因结构的同源性和功能特点将CAM分为几类，如选择素（selectin）家族、整合素（integrin）家族、IgG起家族等。目前已知，正常HSEC表达以下几种CAM[30、35]。 　　α1β1和α5βL：二者属整合素家族的VLA组（very appeal;antigen VLA），同时还较弱地表达αVβ3和α11β3。这些整合素均是纤维粘连蛋白（NF）的受体，α1β1也是一种胶原受体，αvβ3和α11β3和11β3。可能与血管基膜的vWF或玻璃粘连蛋白（vitronectin）结合。HSEC表达这些粘附分子与肝窦周隙内含有的相应配体相关。正常肝窦周隙内有Ⅳ型和Ⅵ型胶原蛋白与FN，但无层粘连蛋白（LN），而HSEC也无LN的受体（α2β1、α3β1、α6β1、α6β4等）。但在肝硬化时，血窦壁出现明显的基膜（含LN），毛细胞血管化的HSEC也强烈表达α6β1和α2β1，而LN是毛细胞血管形成的重要诱导物。若事先用LN抗体处理，则能阻止HSEC的毛细胞血管化[35]。 　　ICAM-1和CD4：二者属于IgG超家族。此类粘附分子和免疫球蛋白可变区或恒定区有类似之外，功能性氨基酸也有一定的同源性，故称为IgG 超家族。细胞间粘附分子（ICAM-1，CD54）能与白细胞上的LFA-1（CD11α/CD18）结合，其功能与CD4相似。淋巴细胞粘附分子（CD4）可与HLA-DR结合，可介导白细胞或表达有HLA-DR的细胞粘附到HSEC上，可能与抗原递呈有关。CD4又是人免疫缺陷病毒受体。K

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