|
[本篇论文由上帝论文网为您收集整理，上帝论文网http://paper.5var.com将为您整理更多优秀的免费论文，谢谢您的支持]心脏移植为终末期心脏病的唯一有效的治疗方法，但心脏不同于机体其他组织器官，供心从切取到移植入受体体内缺血、缺氧时间较长，而且它在植入受体后要尽快恢复功能，立即承载起全身其他脏器的供血功能，保证生命。因此，对供心的心肌保护极为重要。目前，随着临床手术技术的提高，供心热缺血时间基本可控制于6～10min，如何延长供心冷缺血时间，加强心肌保护效果，减轻心肌缺血再灌注损伤，以便从容运输和手术，甚至建立器官库，资源共享，即成为当今心脏移植的研究热点，也是影响心脏移植广泛开展的瓶颈问题。 热休克蛋白家族（HSP 70s）是目前备受关注的应激蛋白，它作为一种“分子伴侣”参与多种细胞的损伤修复，对心肌细胞同样具有保护作用。提高心肌细胞HSP 70含量的方法有两类：（1）诱导内源性HSP 70的表达；（2）导入外源性HSP 70基因。近年来实施心肌保护方面的研究多注重于调动心脏内源性的保护机制，以提高心肌细胞自身耐受缺氧的能力。本文就内源性HSP 70与心肌保护的研究进展进行如下综述。 1 HSP 70概述 1.1 HSP 70的分类及分布 热休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一组高度保守的多肽，普遍存在于生物体内。HSPs研究是从观察果蝇幼虫热应激反应开始的。Ritossia等发现短期高热处理（大约高于正常体温5℃）可引起果蝇（droso Phila）幼虫唾液腺细胞的染色体发生“膨松”式（puffing）改变，提示这一区域基因的转录被激活。这种反应称为热应激反应，而在这种条件下合成的蛋白质即是HSPs。 广义的HSP包括三大类蛋白质：（1）结构性HSP（constitutive HSP），是在生理状态下固定表达并存在于非应激的正常细胞的胞液和胞核，一般与应激反应无关。（2）诱导性HSP（inducible HSP），又称应激蛋白，为狭义的HSP，仅在受到有害因素作用后产生，为高度应激诱导合成，应激时位于胞核，细胞恢复时则移入胞浆，胞核正常条件下不表达或少见合成。（3）HSP类似物（HSP cognate，HSC）。根据分子量大小，HSP主要分为4个家族：HSP90家族（83～93kD）、HSP 70（66～78kD）家族、HSP60家族及小分子HSP家族（15～30kD）。此外还有分子量在100～110kD的大分子HSPs。 目前研究较多的为HSP 70家族，是HSPs中最保守、最主要、含量最丰富的一类。包括GRP 75、GRP 78、GRP 80、HSP 68、HSP 72、HSP 73、HSC 70等。其中HSP 73又称结构型HSP 70；HSP 72又称诱导型HSP 70；GRP 78(Bip)、GRP 75为葡萄糖调节蛋白，分别固定存在于内质网和线粒体［1］。 1.2 HSP 70的分子生物学作用 HSP 70不仅参与细胞正常的生长、发育和分化而且不同的HSP 70可由不同的应激诱导，分别在各自的区域内发挥作用。HSP 70具有非特异性［2］：除热应激外，其他病理生理、物理及化学性刺激如缺血、低氧、重金属盐类、氨基酸类似物、炎症都可不同程度地诱导细胞内合成HSP 70。 HSP 70的细胞保护作用是指机体细胞在受到各种应激，如高热、氧化等有害应激时，产生的HSP 70可以增强细胞对损害的耐受程度，维持细胞的正常功能代谢，提高细胞生存率［3］。有研究显示，细胞受到应激尤其是热应激时，新合成的HSP 70约30%转位到细胞核内，其余则留在细胞浆中。转位到细胞核内的HSP72紧密聚集在含有核糖体前体颗粒区域附近及染色质和核质内，并以特殊方式与解聚染色质相互作用，对细胞核的骨架起保护作用，防止染色质和不均一RNA复合物降解而引起细胞生命信息紊乱［1］；留在细胞浆中的HSP72也发挥了结构型HSP73的功能，与变性或受损的蛋白结合使之修复。在机体应激后的恢复期内转位到细胞核内的HSP72又重新回到胞浆中，尤其是集中在核外周，似乎与中心体、微管蛋白的重新装配、胞浆中核糖体的重新分配有关。 安静状态时，HSP 70在细胞内的合成量极低，当机体受到有害刺激时，HSP 70在细胞内迅速合成，其合成量甚至能占应激组织细胞中蛋白总量的20%。合成的HSP 70具有如下生物学作用：（1）影响免疫效应和自身免疫形成，调控细胞免疫反应［4］。当刺激因素引起细胞免疫应答时，不但有各种细胞因子（IL1、IL2、TNFα等）产生，同时亦伴有HSP的产生，以对抗细胞因子对细胞的损害作用。冉擘力等［5］发现，HSP72表达增加可使细胞黏附分子ICAM1表达减少，从而减少炎性介质浸润，产生心肌保护作用。（2）抗氧化作用，包括两方面：一方面HSP通过抑制产生氧自由基的关键酶即NADPH氧化酶，反馈减少氧自由基的产生；另一方面HSP可增加内源性过氧化酶如超氧化物歧化酶（super oxide dismutase，SOD）的水平，从而清除氧自由基，保护细胞。（3）交叉耐受性：机体或细胞经历一次短暂、轻度的热应激反应后，不仅对其后重度热应激产生耐受性，使细胞的存活率增加，而且对其他重度损伤（如重度缺血、低氧等）刺激产生耐受性。（4）分子伴侣作用（molecular chaperone）：这也是HSP 70最受关注的主要作用。所谓分子伴侣是指细胞内一类能介导其他蛋白正确装配，其自身却不是具有功能的最终装配产物组成成分的物质。ATP依赖的HSP 70与大量的非天然蛋白质作用，能促进新生多肽链的正确折叠，协助新生蛋白质的装配、合成和调整，使其形成正确的三维空间结构，维持蛋白质合理构象；对分子重排、蛋白质解聚和新生多肽的跨膜转运具有辅助作用［6］，HSP能够和一些细胞中的蛋白质结合，并帮助这些蛋白质穿过内质网腔。当这些蛋白质在细胞内转移完成后便与HSP解离，折叠弯曲成最终的形式［7］。（5）作为一种内源性保护物质对脏器损伤产生自身保护作用［1，6］：HSP 70可通过激活某些酶的作用而减少细胞凋亡。（6）对其他HSPs的功能有辅助作用。（7）HSP 70具有稳定细胞膜结构，防止蛋白质变性等功能［8］。 总之HSP 70为修复损伤所必需，它能激活Na+-K+-ATPase活性，恢复膜功能，能促进细胞色素C传递电子以加快细胞的恢复。 2 HSP 70在心血管系统中的表达及心肌保护作用 2.1 HSP 70在心肌表达增加的诱导因素 目前，已知诱导心肌组织合成HSP 70的因素可分为外源性和内源性两类。外源性因素主要为热应激，此外还包括酒精、氨基酸类似物、过氧化砷中毒等。而内源性因素包括［9］：（1）急性高血压：给大鼠静脉注射血管紧张素Ⅱ、内皮素、去甲肾上腺素等血管收缩剂以及心脏后负荷的增加均可诱导大鼠心肌组织合成HSP 70；（2）心肌缺血-再灌注：是目前研究的热点。HSP 70在正常心肌很少表达，而在冠脉阻塞或再灌注时则快速表达［10］。许多实验研究表明，心肌短暂缺血z可刺激HSP 70表达增加，可对抗再灌注时不可避免的心肌细胞损伤。心肌缺血-再灌注引起的病理生理变化包括代谢抑制、血流动力学改变、氧自由基释放及蛋白质变性等。因此，心肌缺血再灌注促HSP 70的生成是由多种因素造成的；主要原因可能为氧自由基产生扰乱了蛋白质代谢，产生了分子作用的底物，从而导致热休克转录因子-1（heat shock transcription factor，HSF1）激活，诱导HSP 70产生和HSP 70 mRNA基因的表达［11］。（3）低氧：实验结果表明，在心肌细胞缺氧12h，HSP 70表达已十分明显，24h达高峰。心肌组织能量消耗大，对代谢应激十分敏感。由于心肌细胞为终分化细胞，损伤后的代偿不能通过细胞的分化而发挥作用，缺氧诱导的心肌细胞HSP 70产生，可能是心肌细胞对缺氧产生的一种细胞修复及抗损伤的代偿机制，同时也可能是一种早期损伤的标志。（4）活性氧类（reactive oxygen species，ROS）：Nishizawa等［11］报道，在离体大鼠心脏的灌流液中加入H2O2或加入黄嘌呤（xanthine）与黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）（产生O2-和H [1] [2] [3] 下一页
Tags：
|
用户注册
中查找“HSP 70与心肌保护”更多相关内容
中查找“HSP 70与心肌保护”更多相关内容
文章-网友评论：（评论内容只代表网友观点，与本站立场无关！） 
小
大