（χ2检验， P>0.05）。即表明bcl-2的表达与乳腺癌病理分型关系不大，见表1。    表1  bcl-2、bag-1在乳腺肿瘤及正常乳腺中的阳性表达情况  例（%）    2.2  bcl-2与bag-1的表达与乳腺癌的临床分期的关系  本研究中Ⅰ期乳腺癌32例，Ⅱ期乳腺癌51例，Ⅲ期17例。bag-1阳性表达分别是28例（87.5%）、42例(82.4%)、15例(88.2%)。bcl-2的阳性表达分别是16例（50.0%）、22例（43.1%）、8例（47.1%）。bcl-2的阳性平均表达率进行每期之间的两两比较，χ2检验， 结果各期之间P＞0.05，表明bcl-2的表达与乳腺癌临床分期关系不大。bag-1的阳性平均表达率进行每期之间的两两比较，χ2检验， 结果各期之间P＞0.05，表明bag-1的表达与乳腺癌临床分期关系不大，见表2。表2  bag-1及bcl-2在乳腺癌不同临床分期中的表达  例（%）    2.3  bcl-2与bag-1表达与预后的关系  所有病例均获随访5年以上，最长达8年，失访6例，失访率6.0%。所有病例均经过CMF方案进行化疗，100例乳腺癌中，ER(+)67例，PR(+)48例， 所有ER阳性者均行内分泌治疗（口服三苯氧胺）。按5年生存分组，术后存活≥5年的有83例，其中bag-1阳性表达者有74例，bcl-2阳性表达者有41例，分析预后与基因阳性表达的关系，Fisher精确概率法检验bag-1与乳腺癌的预后关系，结果P=0.0427<0.05，表明bag-1与乳腺癌的预后密切相关，bag-1表达阳性者5年生存率高，生存期长，预后好； Fisher精确概率法检验bcl-2与乳腺癌的预后关系，结果P=0.2092>0.05，表明bcl-2与乳腺癌的预后无关，见表3。 表3  bag-1及bcl-2在乳腺癌中的表达与预后的关系   （例）     3  讨论    研究表明肿瘤细胞的凋亡受多种基因表达方式改变的影响。 bag-1基因是Takayama-S等1995年首先报道，bag-1是一种抗凋亡基因，其分泌蛋白是一种已经被确认的多功能结合蛋白。虽然bag-1不属于bcl-2家族成员，但是可以与bcl-2形成复合物，而促进抗细胞凋亡的能力［1］。bag-1可以与酪氨酸激酶生长因子受体，肝细胞生长因子受体，来自血小板生长因子受体相联结，加强它们的功能而抑制凋亡［2］。bag-1还可以与多种激素受体相结合，如雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体等，而调整它们的功能［3］。bag-1在正常组织中几乎不表达，而在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌及甲状腺癌中都有阳性表达［4～8］ 的报道。Tang SC等［9］在对143例浸润型乳腺癌的研究中发现，76.9%病例bag-1蛋白表达阳性，正常对照组无一例阳性，该结果证明bag-1具有抗凋亡作用，而且bag-1蛋白阳性表达与肿瘤的恶性程度有关，恶性程度越高，bag-1蛋白阳性表达率也越高。也有学者报道，bag-1蛋白阳性表达与肿瘤的恶性程度无关［10，11］。Yang X等［12］在对乳腺癌的研究中发现，bag-1蛋白阳性表达与预后明显相关（P=0.0033），但bag-1蛋白阳性表达与肿瘤的分级无关。Turner［13］等对122例乳腺癌患者研究，进行12.1年随访，发现bag-1水平愈高，生存时间愈长，bag-1过度表达者，10年生存率为82%，bag-1低表达者，10年生存率为42%。一些研究结果认为bag-1在乳腺癌中阳性表达率较高，且与分期、分级及预后密切相关［9，13］。        本实验结果表明，在乳腺癌组织中bag-1的阳性表达率比乳腺良性肿瘤和正常乳腺中高，而乳腺良性肿瘤中，正常乳腺中bag-1的阳性表达率没有显著差异。由于bag-1在正常组织中几乎不表达，而在乳腺癌中bag-1的阳性表达率达85%，说明bag-1与乳腺癌的发生密切相关，故其可作为乳腺组织癌变的早期诊断的指标，在不同乳腺癌中， bag-1的表达率没有显著差异，即表明bag-1的表达与乳腺癌病理分型关系不大。不同临床分期中bag-1的表达率亦没有显著差异，即表明bag-1的表达与乳腺癌临床分期关系不大，说明bag-1与乳腺癌的发展关系不大，它可能没有参与乳腺癌的恶性分化过程。根据随访结果分析预后与bag-1基因阳性表达的关系，Fisher精确概率法检验，P<0.05，表明bag-1与乳腺癌预后密切相关，bag-1表达阳性者5年生存率高。这和Turner［13］等对122例乳腺癌患者研究得出的结论一样。近年，在乳腺癌的研究中，发现bag-1可与激素受体结合从而降低激素药物对激素依赖性肿瘤的治疗作用［7， 9］。故推测bag-1在肿瘤的发生发展及逃避细胞凋亡过程中的作用是多方面的。        bcl-2是较为肯定的一种抗凋亡基因。它是于20世纪80年代初发现于造血系统肿瘤的一个原癌基因，该蛋白是一种GTP连接蛋白，在生长因子受体介导的信号传导途径中起作用。bcl-2主要通过抑制细胞凋亡而参与肿瘤的发病，同时，一些研究也认为bcl-2的表达是一些肿瘤产生耐药的机制之一，bcl-2蛋白主要分布在核膜外层、内质网及线粒体外膜上。在乳腺癌、胃癌、直肠癌等多种肿瘤的研究中，bcl-2与肿瘤的分级、分期有关［14］。关于bcl-2与乳腺癌预后的关系目前还没有定论。近年来，有学者指出，bcl-2的过表达是一个可靠的临床预后指标。有学者提出bcl-2蛋白的表达抑制凋亡的发生，bcl-2高表达，凋亡率低者预后好，但是也有学者认为bcl-2低表达，凋亡率高者预后好，或与预后无关［15］。Gee等提出bcl-2蛋白是由雌激素调节的，此蛋白多局限在那些拥有ER的乳腺癌细胞中，这是内分泌治疗的必要条件。因此bcl-2高表达者预后好可能是由于其对激素治疗反应好所致［16］。        本研究发现，乳腺癌组织中bcl-2表达明显低于正常组织，但bcl-2的表达与乳腺癌病理分型、临床分期关系不大。推测，bcl-2可能参与了乳腺组织由良性向恶性转化的过程，但与恶性分化可能无关。bcl-2在绝大多数正常乳腺组织高表达，而在乳腺癌中其表达下调，这提示bcl-2的失表达可能反映细胞的去分化，乳腺癌的发生过程中bcl-2表达下降的机制目前还不清楚，可能的解释是bcl-2下调诱导癌细胞凋亡以维持细胞数量的增加，保持肿瘤生长与凋亡间的平衡。由以上我们推测，bcl-2在乳腺癌的发生中可能有一定的作用，它可能参与了乳腺癌的发生过程，对乳腺癌的发生过程中凋亡的调控起重要的作用。本实验中， bcl-2表达阳性者有41例，分析bcl-2基因阳性表达率与乳腺癌预后的关系，Fisher精确概率法检验：P=0.2092，P>0.05，表明bcl-2与乳腺癌的预后无关。这和Holmqvist P的报道一致［15］。        综上所述，bag-1在乳腺癌组织中高表达， bcl-2在乳腺癌组织中低表达，bag-1、 bcl-2在乳腺癌组织中的表达与肿瘤的临床分期、病理分型等无关。bag-1阳性表达者预后好，而bcl-2的表达与预后无关。【参考文献】    1  Tang SC.bag-1， an anti-apoptotic tumour marker.IUBMB Life，2002，53(2)：99-105.        2  Yang X， Pater A， Tang SC. Cloning and characterization of the human bag-1 gene promoter： upregulation by tumor-derived p53 mutants.Oncogene，1999，18(32)：4546-4553.        3  Schmidt U， Wochnik GM， Rosenhagen MC，et al.Cloning and characterization of the human bag-1 gene promoter： upregulation by tumor-derived p53 mutants.J Biol Chem，2003，278(7)：4926-4931.        4  Chen J， Xiong J， Liu H，et al.Distinct bag-1 isoforms have different anti-apoptotic functions in bag-1-transfected C33A human cervical carcinoma cell line.Oncogene，2002，21(46)：7050-7059.        5  Naishiro Y， Adachi M， Okuda H，et al. bag-1 accelerates cell motility of human gastric cancer cells.Oncogene，1999，18(21)：3244-3251.         6  Lee HZ， Hsu SL， Liu MC，et al.Effects and mechanisms of aloe-emodin on cell death in human lung squamous cell carcinoma.Eur J Pharmacol，2001，431(3)：

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