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151个精神分裂症家系中多巴胺D3受体基因Ser9Gly多态的

发布时间： 2003-5-19 作者：周儒伦　胡宪章　周朝凤　韩永华　陈昌惠　王玉凤　沈渔

［摘　要］ 目的: 探讨多巴胺D3受体基因(DRD 3)第一外显子Ser9Gly多态性与精神分裂症的关系。方法:采集151个家系，每家有2名或2名以上符合ICD-10精神分裂症诊断标准的患病同胞父母存活且父母中至多只有一方有精神分裂症患病 史。对DRD3基因的Ser9Gly多态性进行检测。结果: (1)总体而言，DRD3基因的Ser9Gly等位 基因频度和基因型频度在父母组、非患病同胞组和患病同胞组之间差异无显著性，在精神分裂症不同亚型之间基因型频度和等位基因频度的分布差异也没有统计学意义。(2) 传递不平衡检验(TDT)发现在患病同胞中存在传递不平衡(χ2=7.76，P=0.005 3，OR=1.70，95%置信区间为1.15～2.52)。(3) 基因型与临床特征的相关分析显示，具有Ser9等位基因的患病同胞较多地出现阴性症状。结论：DRD3基因的Ser9Gly多态与家族性精神分裂症相关联。研究支持DRD3作为精神分裂症的候选基因之一。



［关键词］ 精神分裂症/遗传学；受体，多巴胺；多态现象；外显子



［中图分类号］ R749.3　　［文献标识码］ A



［文章编号］ 1000-1530（2000）05-0455-03





Disequilibrium transmission of Ser9Gly polymorphism of Do pamine D3 receptor gene in 151 schizophrenia families





ZHOU Ru-Lun　HU Xian-Zhang　ZHOU Chao-Feng　HAN Yong-Hua　CHEN Chang-Hui　WANG Yu-Feng　SHEN Yu-Cun



（Peking University Institute of Mental Health, Beijing　100083, China）





ABSTRACT　Objective: To investigate the asso ciation between Ser9Gly polymorphism of dopamine D3 receptor gene (DRD3) and schizophrenia. M etho ds: The Ser9Gly polymorphism of DRD3 was tested in 151 Chinese Hans pe digrees each of which had two or more affected schizophrenia siblings who fulfilled the ICD-10 criteria with the parents alive and at most only one of whose parents may have the history of suffering schizophrenia. Results: (1) Totally, the distributions of alleles o r genotypes of DRD3 Ser9Gly polymorphism are not significantly different between the groups of& nbsp;paren ts, unaffected-siblings and affected-siblings, and between the sub-types of schi zophrenia. (2) The transmission disequilibrium test (TDT) shows the transmission disequilib rium in affected-siblings (χ2 = 7.76, P = 0.005　3, OR = 1.70, 95%IC: 1.15-2.52). （3) The correlation analysis was taken between genotypes and clinical status．　The res ults show that schizophrenia siblings with Ser9 allele are apt to have negative symptoms. Conclusion: The results show that there may exist assoc iation between DRD3 and schizophrenia. This research supports that DRD3 may be one of the c andidate gene s of schizophrenia.



KEY WORDS　Schizophrenia/genet; Receptors, dopamine; Po lymorphism(genetics); Exons





（J Beijing Med Univ, 2000, 32:455-457)





　　多巴胺系统是精神分裂症生物学背景中引起最多关注的因素。近年来，对二者关系的基因水平研究呈现相互矛盾的结果，其中阴性结果居多，因此，对多巴胺假说尚需进一步探索。综合大量的研究结果，有理由认为，多巴胺系统在精神分裂症中具有难以替代的重要作用：(1)大多数抗精神病药通过多巴胺受体发挥作用是一个不争的事实；(2)动物实验中提高多巴胺水平可以产生类似精神分裂样症状，可重复性比较稳定；(3)尽管基因水平研究中大多数属于阴性结果，但有若干阳性报道来自于大样本、亚型分类的研究；(4)有相当多的阴性报道中，多巴胺受体基因与症状群或症状呈明显相关。因而利用大规模样本对多巴胺系统进行深入细致地研究对进一步认识多巴胺系统在精神分裂症中的作用具有十分重要的意义。



　　精神分裂症与多巴胺受体关系的研究始于70年代中期。作者在1995年对多巴胺D2受体基因(DRD2)第七外显子Ser311Cys(习惯表示法，意为第311位密码子由丝氨酸变为半胱氨酸)多态与精神分裂症的关系进行了研究，发现该多态与精神分裂症家族史和发病年龄相关［1］。继多巴胺D2受体之后，研究发现经典和非经典抗精神病药都可以提高多巴胺D3受体基因的表达水平［2］。有鉴于此，为进一步验证精神分裂症的多巴胺假说，我们利用多年来积累的较大规模的样本对DRD3基因第一外显子Ser9Gly(第9密码子由丝氨酸变为甘氨酸)多态性进行了分析。





1　材料与方法





1.1　研究对象



1.1.1　家系的来源　家系的收集从1991年开始到1998 年结束。共收集来自北京、新乡、天津、石家庄、四平、长春、吉林、丹东、哈尔滨、开原等地的精神分裂症核心家系(每家包括两个或两个以上精神分裂症患病同胞和患病同胞的父母)。按ICD-10精神分裂症诊断标准，通过研究组临床专家和患病家庭成员面谈进行疾病诊断的确认和合格家系的筛选。共获得家系151个，633人。将151个家系的成员分成3组：父母组(308人)；患病同胞组(303人)；非患病同胞组(22人)。所有样本均为汉族。



1.1.2　临床资料的收集　家系入组后由经过培训的研究人员对合格家 系中的精神分裂症患者进行“遗传学研究诊断会谈表(DIGS)”检查，同时用“遗传学研究家属会谈表(FIGS)”对知情人进行定式调查(DIGS和FIGS由哈佛大学提供，北京大学精神卫生研究所翻译并测试，双方共同组织了相关的人员培训)。



1.2　实验方法



1.2.1　标本的采集与处理　对合格样本以书面形式获得知情同意后，抽 取外周静脉血10 ml，4 ℃保存，两周内常规方法提取DNA。



1.2.2　基因型检测　聚合酶链式反应（PCR）：设计上游引物5′-ACA GGAAGCCCCTTGGCATC-3′和下游引物5′-CAGTAGGAGAGGGCATAGT AGGCAT-3′。该序列所扩增的产物长度为148　bp, 中间包扩一个对应于内切酶MscⅠ的多态性切点(MscⅠ的识别顺序是TGGCCA)，由此形成限制性片段长度多态(RFLP)。PCR总反应体积25 μl，循环条件为94 ℃，30 s；56 ℃，90 s；72 ℃，1 min。反应在双槽PTC-200型PCR仪（MJ Research, USA）上进行。以上循环针对0.1 μg基因组DNA进行35轮， 进入循环前于95℃预变性5 min，出循环后于72℃延长反应10 min。 限制性内切酶消化：PCR产物用MscⅠ酶切。通过2%(20 g.L－1)琼脂糖电泳分离鉴定基因型， 以50　bp DNA ladder (Gibco-BRL)作分子量标准品。如果为Ser9，切点阴性，表现为148　bp片段，本文中用A1表示该等位基因；如果为Gly9，切点阳性，表现为94　bp+64　bp两个片段，本文中用A2表示该等位基因。



1.2.3　统计分析　采用统计分析软件包(statistical packages for social sciences, release 7, SPSS Corp. USA)及Epi INFO v6.0c进行数据管理和统计分析。





2　结果





　　在家系中，用χ2检验对DRD3基因型频度和等位基因频度进行比较，基因型分布在父母和患病同胞之间(χ2=1.87, P=0.39)以及父母和非患病同胞之间(χ2=4.03, P=0.13) 差异无显著性。 等位基因分布在父母和患病同胞之间(χ2=0.2, P=0.66)以及父母和非患病同胞之间(χ2=0.23, P=0.63 ) 差异亦无显著性。



　　按文献［3］报道的方法，在151个家系中，根据父母基因 型在同胞中的传递情况，进行传递不平衡检验(TDT)。发现在患病同胞中存在传递不平衡性(χ2 =7.76，P=0.005　3，OR=1.70，95%置信区间1.15～2.52)。 编码Gly9的等位基因较多地传递

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