3、ε3/ε4、ε2/ε4）。研究显示：最常见的等位基因是ε3，而ε4作为AD的高危因子和易患基因由Strittimatten等［2］于1993年首先报道。针对MCI患者的多个研究表明ε4携带者进展为AD的危险性增加。其中Peterson［3］认为apoE基因型是MCI转化为AD的最佳预言因子，而Tierney等［4］则认为该预言模式必须结合记忆检测才可靠。    3.1  MCI患者的apoE基因多态性  apoEε4基因型是目前明确的与散发性AD相关的第一个遗传易感因子。鉴于MCI向AD的高转化率，apoE基因多态性成为MCI相关研究的热点之一。在本研究中，与对照组比较，MCI组ε3/ε4型增多，ε3/ε3型减少，在统计学上其差异有非常显著性（χ2=10.52，P<0.01）；MCI组ε4等位基因频率高达21.48%，远远高于对照组（7.87%，P<0.01）。我们回顾了相关文献：Bartres-Faz等［5］比较了AAMI和MCI个体的基因差异后发现：MCI组的ε3/ε4型增多，ε3/ε3型减少，而AAMI组在剔除MCI个体之后的apoE基因型与对照组比较无差异。心血管卫生研究认知组（CHSCS）［6］亦证实了apoEε4等位基因与记忆型MCI（aMCI）相关。对比利时人中MCI患者的研究也发现apoEε4和MCI之间存在着肯定的关联——尽管MCI是一综合征，但ε4基因频率增加预示着MCI向AD进展的高倾向性［7］。从上述研究数据不难看出：apoE基因多态性与MCI发病有关，ε4基因可能是MCI的危险因子，这与本研究的结果是一致的。而apoEε4作为AD和MCI共同的遗传易患因子，也暗示了MCI之所以易进展为AD（尤指散发性AD）可能具有遗传学基础。    3.2  apoE在MCI中的作用及其可能机制    3.2.1  apoE与β类淀粉样蛋白（Aβ）沉积  Aβ是老年斑（SP）的核心成分，其毒性作用导致神经轴突变性。目前认为Aβ的积聚反应有两个过程：首先是匀速的核反应过程，该过程主要与Aβ42有关；其后是Aβ40和Aβ42共同参与的快速延长反应。利用识别Aβ40、Aβ42的两种抗体进行免疫组化染色研究发现：Aβ40染色在apoEε2、ε3、ε4顺次增强，Aβ42染色则不随之改变，提示apoEε4与Aβ40有密切关联，可促进作为淀粉样蛋白伸长分子的Aβ40在脑内的积聚，也说明了apoEε4只对AD晚期发病有影响，可加快发病的速度［8］。    3.2.2  apoE与神经元纤维缠结（NFT）  apoEε3可与tau蛋白结合，apoEε4则不能。对apoE基因敲除小鼠的研究表明：apoEε3或ε2借助自身的半胱氨酸残基与tau结合，防止后者被过度磷酸化而形成双螺旋体（PHF）样结构；而apoEε4的半胱氨酸含量明显低于ε3和ε2，从而使tau易被磷酸化，形成PHF，不能维持正常的微管结构和功能［9］。因此，亦有学者认为：促进NFT形成的因素是apoEε3或ε2的缺失，而不是apoEε4的存在。    3.2.3  apoE与神经突触损伤的修复  中枢神经突触受到损伤后代偿性地出现局部星型胶质细胞合成apoE增加。这时，apoE表达的增加及LDL受体结合力的增高是同步的，损伤区的游离胆固醇通过胆固醇-apoE-LDL受体复合物的形式完成转运和再利用。但因为apoE4与LDL受体结合力强，阻碍了其转运胆固醇的作用。此外，apoE还直接影响神经突起的生长，但不同apoE亚型作用差别很大：apoE3促进神经突起延伸，同时分支减少；apoE4则使突起延伸和分支均减少。apoE的这种作用类似于神经营养因子。而apoE基因敲除小鼠的中枢神经元随鼠龄的增加显现明显的树突内细胞骨架崩解和突触丧失。    3.2.4  apoE与慢性脑缺血  新近研究表明：慢性脑缺血与伴发于包括血管性痴呆、AD等在内的多种以认知功能障碍为早期主要表现的疾病病理过程中，并认为慢性脑缺血是多种类型痴呆的重要危险因子。颈内动脉粥样硬化则是慢性脑缺血的主要原因。apoEε4通过影响脂代谢起着致动脉粥样硬化的作用。与E2相比，E4与LDL受体的结合能力较强，使CM和VLDL残粒代谢加速，IDL向LDL转化增多，致使血浆中CM残粒、VLDL和IDL水平下降，而LDL水平升高；此外，ε4基因还有升高apoB和降低HDL-C的作用。所以ε4基因可通过调节这些脂蛋白和载脂蛋白的水平发挥致动脉粥样硬化的作用［10］。    3.3   ε4基因测定对MCI患者的意义  虽然有众多的资料显示MCI患者具有向AD的高转化率，但并非所有的MCI患者均会转化为AD，这促使人们寻找导致MCI异质性的可能因素，即进展型MCI的最佳预言因子，ε4基因测定可能有助于早期识别进展型MCI患者，并积极治疗干预。当然，apoE基因多态性对认知功能的影响尚不十分清楚，并且PS1、PS2、APP基因、apoE受体蛋白基因以及LDL-R相关蛋白对这一过程亦具有复杂的调节作用，所以过分强调apoEε4的作用并不恰当。        本文结果显示apoEε4等位基因与MCI的发病密切相关。虽然它尚不能作为MCI诊断的特异性生物学指标，但是apoE基因型分析可作为临床医师估计MCI向AD转化的预测因子。当然，为了得到更明确的资料，需要今后进行大样本、多中心的对照研究。                             【参考文献】    1  Hiessoi JE，Vemier DT. Restriction isotyping of human apolipopritein E by gene amplification and cleavage with HhaI. J Lipid Res，1990，31(3)：545.2  Strittmqter WJ，Saunders AM，Schmechel D，et al. Apolipoprotein E high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease. Proc Nall Acad Sci USA，1993，90(3)：1977-1981.3  Peterson RG，Smith GE，Jvnik RJ，et al. Apolipoprotein E status as a predictor of the development of Alzheimer’s disease in memory-impaired individuals. JAMA，1995，373：1274-1278.4  Tierney M，Szalai J，Snow W，et al. Prediction of probable Alzheimer disease in memory-impaired patients： a prospective longitudinal study. Neurology，1996，46：661-665.5  Bartres-Faz D，Junque C，Lopez-Alomar A，et al. Neuropsychological and genetic differences between age-associated memory impairment and mild cognitive impairment entities. J Am Geriatr Soc，2001，49(7)：985-990.6  Lopez OL，Jagust WJ，Dulberg C，et al. Risk factors for mild cognitive impairment in the Cardiovascular Health Study Cognition Study： part 2. Arch Neurol，2003，60(10)：1394-1399.7  Engelborghs S，Dermaut B，Goeman J，et al. Prospective Belgian study of neurodegenerative and vascular dementia： APOE genotype effects. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2003，74(8)：1148-1151.8  Vidal R，Calero M，Piccardo P，et al. Senile dementia associated with amyloid beta protein angiopathy and tau perivascular pathology but nor neuritic plaques in patients homozygous for the APOE-epsilon4 allele. Acta Neuropathol(Berl)，2000，100：1-12.9  Panl G，Willism T. Correlation between elevated levels of amyloid-peptide in and cognitive declined. JAMA，2000，282：2572-2577.10  Brown WR，Mondy DW，Thore CR，et al. Cerebrovascular pathology in Alzheimer’s disease and leukoutainsis. Amn N Y Acad Sci，2000，903：39-45.

上一页  [1] [2]