，它们之间明显相关，相关系数r分别为0.936、0.889，P<0.01。                    表2  血及BALF中IL-6浓度的变化                    (x±s，n=6，pg/ml)组别   血    BALF正常组   74.71±14.96   58.14±10.39LPS 1h组   235.26±43.10   119.32±20.62LPS 2h组   751.78±94.07   316.43±43.82LPS 4h组   1640.1±203.77   962.58±140.86LPS 6h组   1029.22±177.61   675.70±97.71    3  讨论        JAK-STAT途径是细胞内最为简捷的信号转导通路之一，仅由JAK和STAT两部分组成。STAT主要有7个成员，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6［2，3］。其中STAT3是STAT家族的重要成员，广泛表达于多种类型的细胞和组织中，它可以被许多细胞因子和生长因子活化，包括IL-6、IL-11、IL-10、IL-12、白血病抑制因子、EGF、TGF-α、肝细胞生长因子、Leptin和G-CSF等［4］，从而调控着细胞的增生、存活、凋亡、炎症等生理功能和病理过程［5，6］。        本实验发现，LPS损伤肺组织的多种细胞中均有STAT3mRNA表达，包括肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞、血管内皮细胞及炎症细胞（巨噬细胞、中性粒细胞）。图像分析提示，正常大鼠肺组织STAT3mRNA弱表达，经LPS损伤后1h STAT3的基因表达开始升高，2h表达明显，4h达峰值，随后STAT3mRNA的表达下调。我们的实验结果与沃德和其同事［3］所得结果一致，他们运用肺内IgG免疫复合物沉积，触发了炎症反应。结果发现，正常大鼠只有少量STAT3，而诱发急性肺损伤的大鼠肺内STAT3活性显著增高，到4h达到最高水平。        Severgnini M［7］等曾将培养的血管内皮细胞以及肺泡上皮细胞以LPS直接刺激，并没有发现这两种细胞的STAT3的活化及基因表达的增加，而IL-6可使这两种细胞的STAT3活化。这说明在急性肺损伤过程中，并非LPS直接刺激肺组织细胞STAT3的活化和基因表达，而与细胞因子有关。实验证实，急性肺损伤过程中，IL-6主要是由单核/巨噬细胞分泌的，它可通过抑制中性粒细胞的迁移，抑制IL-1和TNF-α等的产生而发挥其抗炎特性［8］。在实验中我们观察了不同时间段血清及BALF中IL-6的水平，并与肺组织中STAT3mRNA的表达的相关性进行了分析，发现二者之间明显相关。这说明在LPS介导的肺损伤过程中，细胞因子IL-6可激活JAK-STAT3信号转导通路。沃德［4］等发现肺内STAT3的表达和激活与抗炎细胞因子IL-6、IL-10和补体激活物C5a的表达增加一致，并取决于中性粒细胞和肺巨噬细胞。中性粒细胞和肺巨噬细胞的缺失显著妨碍了STAT3激活，且IL-6和IL-10的表达减少。        急性肺损伤和ARDS是以弥漫性肺泡和毛细血管膜破坏导致的肺水肿和微肺不张为特征，肺泡和毛细血管膜的完整性以及肺泡表面的平衡对肺损伤起着重要的保护作用。体外实验发现，IL-6可刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞STAT3通路活化，促进表面活性蛋白（SP-B）的合成和分泌［9］。IL-6也可保护H2O2诱导的肺血管内皮细胞的损伤，而这种保护作用是通过或者说部分是通过STAT3通路来实现的［10］。Isamu Hokuto［11］等将大鼠STAT3的基因敲除，并以高氧造成急性肺损伤模型发现，STAT3的缺失引起了肺上皮及肺血管内皮的损伤，导致了动物过早的发生呼吸衰竭，而这种改变与SP-B的分泌减少密切相关，说明在急性肺损伤的过程中STAT3可通过SP-B的分泌来维持肺泡的完整性、肺泡表面平衡及肺的动力学的作用，从而对急性肺损伤起到保护作用。本实验结果提示在急性肺损伤过程中有IL-6可介导STAT3通路的活化，因此可以说在急性肺损伤的过程中IL-6可通过活化STAT3通路来发挥其对肺组织的保护作用。        综上所述，在急性肺损伤的早期伴随有JAKs-STAT3通路的活化，细胞因子IL-6可激活STAT3通路来发挥作用，而STAT3通路的激活可以对肺组织起到一定的自身保护作用。这为临床治疗急性肺损伤提供了一条新的思路和理论基础，假如我们能在肺损伤的早期使STAT3的活化明显升高，则可对有急性肺损伤的肺组织起到保护作用，从而防止疾病进一步发生发展。                           【参考文献】    1  Akira S. Functional roles of stat family proteins：lessons from knockout mice. Stem Cells，1999，17(3)：138.2  Moulin JB，Van Roost E，Steven M，et al. Distinct roles for STAT1，STAT3 and STAT5 in differentiation and apoptosis inhibition by interleukin-9. J Bio Chem，1999，274(36)：25855-25861.3  Gao H，Guo RF，Speyer CL，et al. Ward PAStat3 activation in acute lung injury. J Immunol，2004，172(12)：7703-7712.4  Horvath CM. STAT proteins and transcriptional response to extracellar signals. Trends Biochem Sci，2000，25(8)：496-502.5  Ihle JN. The STAT family in cytokine signaling. Curr Opin Cell Boil，2001，13(2)：211-217.6  Danell JE Jr. STATs and gene regulation. Science，1997，277(12)：1630.7  Severgnini M，Takahashi S，Rozo LM，et al. Activation of the STAT pathway in acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2004，286(6)：L1282-1292.8  Ulich T R，Yin K，Guo E S，et al. Intratracheal injection of endotoxin and cytokines. Ⅱ. Interleukin-6 and transforming growth factor beta inhibit acute inflammation. Am J Pathol，1991，138：1097-1101.9  Yan C. Transcriptional stimulation of the surfactant protein B gene by STAT3 in respiratory epithelial cells. J Biol Chem，2002，277：10967-10972.10  Waxman AB. IL-11 and IL-6 protect cultured human endothelial cells from H2O2-induced cell death. Am J Respir Cell Mol Biol，2003，29(4)：513-522.11  Isamu Hokuto，Machiko Ikegami. Stat-3 is required for pulmonary homeostasis during hyperoxia. J Clin Invest，2004，113：28-37.

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